سیستم گردش خون برای انتقال اکسیژن و مواد غذایی و پس­مانده­های متابولیکی ضروری است تا سلامت و عملکرد طبیعی بافت حفظ شود (40). در اکثر بافت­هایی که در آنها عروق نقش تغذیه­ای دارند مخصوصا در عضلات اسکلتی، شبکه عروق خونی (مخصوصا عروق خونی کوچک اطراف عضلات اسکلتی) دارای خاصیت پویا و انعطاف پذیری است که بسته به شرایط ایجاد شده می­تواند شبکه عروقی را کاهش یا افزایش بدهند. به عنوان مثال فعالیت ورزشی باعث افزایش عروق می­گردد و بالعکس عدم فعالیت طولانی مدت منجر به کاهش در تعداد عروق می­شود (3, 40). امروزه به درستی اثبات شده، فرآیندهای فوق حاصل تعامل پیچیده بین فاکتورهای موافق و مخالف آنژیوژنز است بطوری­که در شرایط طبیعی تعادل بین این فاکتورها باعث کنترل دقیق آنژیوژنز می­شود اما زمانی که فاکتورهای رشد آنژیوژنز نسبت به مهار­کننده­ها بیشتر گردد تعادل به سمت رشد عروق پیش می­رود ضمن اینکه عکس این روند نیز صدق می­کند (11).

در طول سه دهه گذشته پیشرفت­های قابل ملاحظه­ای در زمینه کنترل و پیشرفت فرایند آنژیوژنز به واسطه شناخت فاکتورهای آنتی و پرو­­آنژیوژنیک پدید آمده است بطوری­که تاکنون حدود 50 فاکتور برای آنژیوژنژ شناخته شده­اند که بعضی از این فاکتورها محدود­ کننده آنژیوژنز و بعضی دیگر تحریک کننده آنژیوژنز هستند (18).

2-5-1.  فاکتورهای محدودکننده آنژیوژنز

به طور کلی فاکتورهای محدودکننده آنژیوژنز در عضلات اسکلتی به سه گروه کلی تقسیم می­شوند اگرچه محدودکننده­های دیگری نیز وجود دارند که در شرایط پاتولوژیک مانند بیماری عروقی محیطی باعث کاهش عروق[1] می­گردند .(18)

گروه اوّل: فاکتورهای مشتق شده ازماتریکس

اکثر محدودکنندهای این گروه بخش­هایی از پپتیدهای بزرگ را تشکیل می­دهند و ژن­های آنها نیز کدگذاری نشده­اند. از مهمترین فاکتورهای این گروه می­توان به اندوستاتین و ترومبوسپوندین اشاره کرد. شواهدی هر چند اندک نشان می­دهد که محدود­کنندهای مشتق شده از ماتریکس نقش مهمی در تنظیم آنژیوژنز ناشی از فعالیت ورزشی دارند، مثلا اندوستاتین نقش محدود کنندگی خود در روند آنژیوژنز را با بلوکه کردن VEGF و سیگنال­های رسپتور VEGF و محدود کردن فعالیت کاتالوتیک MMP-2 که این اعمال در نهایت مانع از مهاجرت و تکثیر سلول­های اندوتلیال می­شود، ایفا می­کند. در زمینه فعالیت ورزشی نیز نشان داده شده است که مقدار سرمی و پلاسمایی اندوستاتین در پاسخ به یک جلسه فعالیت ورزشی کوتاه مدت، متوسط و طولانی مدت افزایش یافته است (18).

گروه دوم : فاکتورهای غیر ماتریکسی مشتق از خون یا سلول

اکثر فاکتورهای این گروه نیز بخش­هایی از پپتیدها و مولکول­های بزرگتر را تشکیل می­دهند که از مهمترین آنها می­توان به آنژیوستاتین، اینترفرین­ها، اینترلوکین­ها و پلیتال فاکتور-4 اشاره کرد.

گروه سوم : فاکتورهایی که در سایر بافت­ها تولید می­شوند.

اگرچه این فاکتورهای محدود­کننده در بافت­های دیگر تولید می­شوند اما در نهایت منجر به محدودیت رگزایی در عضله اسکلتی می­گردند. از مهمترین فاکتورهای این گروه می­توان به افرین[2] و محدودکنندهای بافتی متالوپروتینازها[3] اشاره کرد. پژوهش­ها نشان داده­اند اتصال افرین به نوعی از گیرنده آن مانع از تکثیر و مهاجرت سلول­های اندوتلیال در پاسخ به VEGF می­شود، ­ همچنین افرین قادر به کنترل آنژیوژنز و رشد تومور است. TIMPs ها که قادر به تنظیم مستقیم فعالیت MMP و pro-MMP هستند، به طور غیر مستقیم بر فعال شدن و مهاجرت سلول­های اندوتلیال عضلات اسکلتی اثر می­گذارند (18).

  1. 1. Rarefaction
  2. 1. Ephrins
  3. 2. Tissue inhibitors of metalloproteinases
  4. .  فاکتورهای موافق آنژیوژنز (فاکتورهای پروآنژیوژنیک)

    به طور کلی فاکتورهای پروآنژیوژنیک را می­توان به سه گروه کلی زیر تقسیم کرد (52).

    گروه اول: فاکتورهای این گروه شامل خانواده VEGF و آنژیوپویتین­ها[1] می­باشد که این فاکتورها به صورت اختصاصی بر روی سلول­های اندوتلیال عروق اثر می­گذارند.

    آنژیوپویتین­ها: خانواده­ای از فاکتورهای رشدی هستند که چهار نوع از آنها تاکنون شناخته شده است (Ang1, Ang2, Ang3, Ang4). آنژیوپویتین­ها شروع کننده آنژیوژنز نیستند ولی می­توانند باعث پیشرفت و بازسازی یا تخریب عروق ­گردند، که از میان آنها نقش Ang1 و Ang2 در رگزایی شناخته شده­تر می­باشد. آنژیوپویتین یک (Ang1) با اتصال به گیرنده اختصاصی خود (Tie-2) بر روی سلول­های اندوتلیال و فراخوانی پری­سایت­ها باعث استحکام و ثبات عروق شده که منجر به پیشرفت آنژیوژنز شده، در حالی که آنژیوپویتین دو (Ang2) باعث جدا­­شدن اتصال بین سلول­های اندوتلیال و سلول­های عضله صاف شده و از این طریق باعث مهاجرت سلول­های اندوتلیال می­شود (53).

    خانواده VEGF: فاکتور رشد اندوتلیال عروقی به عنوان مهمترین فاکتور رشدی در فرایند آنژیوژنز شناخته شده است که در ادامه این فصل به آن پرداخته خواهد شد.

    گروه دوم: فاکتورهای این گروه شامل مولکول­هایی است که بیشتر آنها به صورت مستقیم بر روند آنژیوژنز عمل می­کنند و شامل چندین سیتوکیناز[2]، شیموکیناز[3] و آنزیم­های آنژیوژنیک[4] هستند، این فاکتورها دامنه وسیعی از سلول­های اطراف سلول­های اندوتلیال را فعال می­کنند (52).

    گروه سوم: فاکتورهای آنژیوژنیک این گروه به فاکتورهای عمل­کننده غیر مستقیم معروف هستند، این فاکتورها با تحت تاثیر قرار دادن و آزاد کردن فاکتورهای عمل کننده مستقیم از ماکروفاژها، سلول اندوتلیال و سلول­های توموری نقش خود را در روند آنژیوژنز ایفا می­کنند.TNF-α[5] وTGF-β[6]  از مهمترین فاکتورهای این گروه هستند که بیشترین مطالعات بر روی این دو فاکتور صورت گرفته است (52)[1].  Angiopoietins

    1. 2. Cytokinase
    2. 3. Chemokinase
    3. 4. Angiogenic Enzymes

    [5].  T umor Necrosis Factor Alph

    1. Transforming Growth Factor-β