سطح سرمی چندین مارکر التهابی به‌عنوان پیشگویی وقایع قلبی-عروقی مورد بررسی قرار گرفته است. فیبرینوژن و پروتئین واکنش‌دهنده C[1](CRP) و آمیلوئید A سرمی[2](SAA) از جمله این مارکرها هستند که از کبد منشا می‌گیرند و تولیدشان توسط سیتوکین‌های سیستمیک مثلIL-1ß[3]، IL-6[4]، TNF-α[5] تحریک می‌شود. کبد بافت هدف اصلی برای عمل سیتوکین‌ها است و با سنتز پروتئین‌های فاز حاد (فیبرینوژن و CRP)که برای بهبود و ترمیم لازم هستند، به سیگنالهای این سیتوکین‌ها پاسخ می‌دهد. این سیتوکین‌ها از چند منطقه خارج کبدی مثل قلب، دیواره شریانی، ماکروفاژها و بافت چربی نیز تولید می‌شوند (35).

1) پروتئین واکنش‌دهنده C(CRP)

CRP یک واکنش‌دهنده فاز حاد است که در کبد تولید شده و عمدتا توسط IL-6 تنظیم می‌شود. این پروتئین از 5 زیر واحد پپتیدی غیر گلیکوزیله یکسان تشکیل شده است که با پیوستن به هم تشکیل یک پلیمر حلقوی می‌دهند (35).

رابطه بین غلظت CRP سرم و وقایع قلبی-عروقی، خطر بیماری‌های عروقی را به پاسخ‌های التهابی مربوط می‌کند. فرضیه سودمندی آزمایش CRP برای تعیین پیش آگاهی بیمارانی که انفارکتوس حاد میوکارد دارند، به سالهای 1940-1950 برمی‌گردد. در این زمان بود که مشاهده شد سطح CRP به‌عنوان قسمتی از “واکنش فاز حاد” در ارتباط با ایسکیمی افزایش پیدا میکند. به هر حال آزمایشات استاندارد برای CRP فاقد حساسیتی هستند که بتواند سطوح التهاب را در محدوده طبیعی اندازه گیری کند و بنابراین سودمندی کلینکی سنجش استاندارد CRP برای آشکار سازی ریسک عروقی بشدت محدود است (35).

زمانی‌که CRP در معرض بافتهای تخریب شده یا آسیب‌ دیده قرار می‌گیرد باعث ایجاد واکنش ایمنی می‌شود. چگونگی عرضه یا جذب موضعی CRP از جریان خون هنوز مشخص نیست. مکانیسم احتمالی شرکت مستقیم CRP در پدیده آترواسکلروز و ترومبوز شامل فعال سازی کمپلمان‌ها از طریق باند شدن به غشای سلول‌های آسیب‌ دیده، با القای ثانویه تولید فاکتورهای بافتی توسط منوسیت‌ها می‌باشد. 24-48 ساعت بعد از تحریک التهابی حاد احتمالا سطح CRP تا صد ‌برابر بیشتر از افراد طبیعی افزایش پیدا می‌کند (35).

2) آمیلوئید A سرمی(SAA)

پروتئین‌های SAA گروهی از آپولیپوپروتئین‌های التهابی هستند. این پروتئین‌ها واکنش‌دهنده‌های اصلی فاز حاد هستند که بیشتر توسط کبد و در پاسخ به تحریکات مختلف (مثلIL-1ß وIL-6) تولید می‌شوند. در طی فرآیند التهاب غلظت سرمی این پروتئین‌ها می‌تواند تا 1000 برابر افزایش یابد. این پروتئین‌ها بعد از اینکه تولید شدند سریعا به HDL-C باند می‌شوند و احتمالا انتقال کلسترول را در شرایط التهابی تغییر می‌دهند. SAA در پلاک آترواسکلروزی انسان یافت می‌شود. مشخص ‌شده که در سرم بیماران مبتلا به بیماری کرونری این پروتئین افزایش یافته است. هنوز نقش SAA در فرآیند تولید پلاک آترومی ‌کاملا مشخص نیست. غلظت سرمی SAA در راستای غلظت CRP تغییر می‌کند (35).

در میان این شاخص‌ها، بیشتر پژوهشگران پروتئین واکنش‌دهنده  C(CRP) را حساس‌ترین و قوی‌ترین شاخص التهابی پیش‌گویی‌کننده خطر بیماری قلبی-عروقی می‌دانند. از سوی‌دیگر، فیبرینوژن نیز شاخصی التهابی است که به‌عنوان بخشی از دستگاه هموستازی وابسته به فرآیندهای ترومبوزی یا عامل خطرزای قلبی-عروقی مورد توجه قرار گرفته است. به‌ طوری که افزایش مقادیر این شاخص‌های التهابی با افزایش دو تا پنج برابری خطر حوادث قلبی همراه بوده است (36).

3) فیبرینوژن

فیبرینوژن که پروتئینی با وزن ‌مولکولی بالاست (وزن ‌مولکولی240000) و در پلاسما در غلظت‌هایی  mg/dl700- 100 وجود دارد (29)،  یک دایمر گلیکوپروتئین 340 کیلودالتونی است که از سه جفت زنجیره‌ی پلی‌پیتید غیر یکسان به نام‌های γ، β و α تشکیل شده است. فیبرینوژن عامل انعقادی اصلی و یک واکنش‌دهنده فاز حاد است که به طور عمده توسط کبد سنتز می‌شود و طی واکنش‌های مرحله‌ی حاد، با القای IL-6 از کبد ترشح می‌گردد. نیمه‌ عمر فیبرینوژن، 3 تا 5 روز است و یک پروتئین کلیدی پلاسمایی محسوب می‌شود. فیبرینوژن تحت تاثیر تحریک ترومبین، در مرحله‌ی نهایی آبشار انعقادی به فیبرین تبدیل می‌شود. اتصال فیبرینوژن به گیرنده‌ی گلیکوپروتئینی (GPIIb/IIIa)[6] در پلاکت‌های فعال، مرحله کلیدی در تجمع پلاکت محسوب می‌شود. به علاوه فیبرینوژن تعیین‌کننده اصلی چسبندگی پلاسما و تجمع اریتروسیت‌ها است و لذا روی چسبندگی خون[7] بسیار موثر است. همچنین این عامل انعقادی در تشکیل لخته نقش اساسی داشته و روی هموستاز، ویسکوزیته سرم و مهاجرت پلاکت‌ها اثر می‌گذارد. مطالعات اپیدمیولوژیکی گوناگون نشان داده‌اند که سطوح فیبرینوژن پلاسما ارتباط مستقیمی با بیماری سرخرگ کرونری دارد (37).

این پروتئین به خاطر اندازۀ مولکولی بزرگش، در حالت طبیعی فقط به مقدار ناچیزی از عروق‌خونی به مایع میان‌بافتی نشت می‌کند و لذا مایع میان‌ بافتی به‌طورمعمول، منعقد نمی‌شود. با وجود این وقتی نفوذپذیری مویرگ‌ها به‌طور پاتولوزیک (بیماری زایی) زیاد شود، فیبرینوژن به داخل مایع میان ‌بافتی نشت می‌کند به ‌حدی که این مایعات نیز تقریباً شبیه پلاسما و خون کامل می‌توانند لخته شوند (30).

تعدادی از ریسک ‌فاکتورهای بیماری عروق کرونر از قبیل سن، سیگار، میزان فعالیت بدنی و فشار‌خون با افزایش فیبرینوژن پلاسما در ارتباط هستند. سطح فیبرینوژن پلاسما تحت تاثیر ژنتیک و فاکتورهای مربوط به شیوه زندگی تنظیم می‌شود. بیمارانی که بیماری قلبی-عروقی دارند سطوح فیبرینوژن پلاسمایی بالایی دارند و بیماری عروق محیطی این سطوح را بیشتر افزایش می‌دهد. سطوح فیبرینوژن در گردش با سطوح CRP و آمیلوئیدA سرمی همبستگی نزدیکی دارد (35).

[1]  C-reactive protein

[2]  Serum Amyloid A

[3]  InterLeukin-1ß

[4]  InterLeukin- 6

[5] Tumor Necrosis Factor

 

1  Glycoprotein IIb/IIIa

2  Blood viscosity