ايجاد صرع هاي موضعي پيچيده در انسان شناخته شده است. برخي از ويژگي هاي هيپوکمپ آن را براي ايجاد صرع مناسب ساخته است که از آن جمله ارتباطات نوروني و آناتوميکي آن مي باشد.
مطالعات آناتوميک نشان داده است که در صرع لوب گيجگاهي تغييرات مورفولوژيک قابل توجهي در هيپوکمپ ايجاد مي شود. بيشترين تغييرات به وجود آمده شامل از دست رفتن نورون ها در شکنج دندانه دار و لايه هرمي CA1 و CA3 و جوانه زدن فيبرهاي خزه اي است. در صرع لوب گيجگاهي الگوي خاصي از مرگ سلولي به ويژه در شکنج دندانه دار ديده مي شود(کورسليس78،1983). علي رغم اينکه مرگ سلولي در اينترنورون ها ايجاد مي شود، مطالعات الکتروفيزيولوژيک نشان مي دهد که مهار در سلول هاي گرانولي شکنج دندانه دار حتي افزايش نيز مي يابد. علاوه بر تغييراتي که در تارهاي عصبي ايجاد مي شود، بيان و عملکرد گيرنده هاي نوروترانسميترها نيز دچار تغييراتي مي شود. به طور مثال، تغييرات برجسته اي در عملکرد گيرنده هاي GABAA سلول هاي گرانولي شکنج دندانه دار به وجود مي آيد و دامنه جريان هاي پس سيناپسي مهاري در سلول هاي گرانولي شکنج دندانه دار در حيوانات صرعي افزايش مي يابد.
شکل2-1: جايگاه هيپوکمپ در مغز انسان
2-3-1-نقش هيپوكمپ در تشنج
تشنج اگرچه مي تواند از هر ناحيه مغز شروع شود، ولي بطور عمده از هيپوكمپ و نواحي مجاور آن در لوب تمپورال منشأ مي گيرد. تمايل هيپوكمپ به شروع تشنج به دليل توانايي آن در ايجاد تقويت سيناپسي طولاني مدت (LTP) مي باشد. وجود يك مدار داخلي يك طرفه تحريكي و معدود بودن نورون هاي مهاري در هيپوکمپ، اين ناحيه را مستعد توليد فعاليت تشنجي كرده است(مودي،1993). مطالعات in vitro نشان داده است که اين مدار براي حفظ فعاليت هاي تشنجي مداوم، لازم و كافي مي باشد(شکل2-2). هيپوکمپ با هسته هاي اطراف خود داراي ارتباطات نوروني فراواني است. در اين ارتباطات مدارهاي ارتباطي خود تحريکي در ناحيه CA3 و ژيروس دندانه دار ديده مي شود که اين خاصيت باعث تقويت امواج تشنجي در اين مناطق شده است. از طرف ديگر ارتباطات دو طرفه اي بين قشر انتورينال و ژيروس دندانه دار وجود دارد و اين حلقه ارتباطي نيز يکي از مسيرهايي است که مي تواند باعث ايجاد و تقويت تشنج شود (اوموري،1999).
2-3-1-1-ارتباطات شکنج دندانه دار
اين ناحيه از تشکيلات هيپوکمپ داراي دسته اي از تارهاي آوران مي باشد که از مسير پرفورنت به هيپوکمپ وارد مي شود. خروجي اصلي شکنج دندانه دار در فيبرهاي خزه اي هستند که به سلول هاي هرمي ناحيه CA3 هيپوکمپ وارد مي شود(شکل2-2).
ورودي قشر انتورينال به شکنج دندانه دار و سپس CA3 و از آنجا به CA1 و بعد از آن دوباره به قشر انتورينال برمي گردد. اين حلقه ارتباطي يکي از مسيرهايي است که مي تواند باعث ايجاد تشنج و يا تقويت آن گردد.
شکل2-2: نمايي از ورودي و خروجي هاي شکنج دندانه دار. EC=قشر انتورينال، DG =ژيروس دندانه دار، Sub=سوبيکولوم (آوانزيني و فرانسسکتي79،2003،ص 33-42)
2-3-1-2-شکنج دندانه دار و کيندلينگ
شکنج دندانه دار نقش مهمي در صرع لوب گيجگاهي دارد و يکي از نواحي حساس براي ايجاد کيندلينگ است(انج و همکاران،2006). کيندلينگ باعث تقويت مدارهاي مهاري و تحريکي در شکنج دندانه دار مي شود(ادامک و همکاران،1981؛ ديجنگ و راسين،1987؛ مارو و گودارد،1987؛ گيلبرت،1991). به طور مثال نشان داده شده است که کيندلينگ شيب پتانسيل هاي پس سيناپسي ميداني و دامنه اسپايک هاي دسته جمعي را افزايش مي دهد(رابينسون و همکاران،1991؛ روتريچ و همکاران،2001). علاوه بر اين، کيندلينگ در ناحيه شکنج دندانه دار تضعيف اوليه زوج پالس (50-10 ميلي ثانيه) و تضعيف تأخيري زوج پالس (1000-150) را تقويت مي کند، که ممکن است ناشي از تقويت در انتقال سيناپسي نورون هاي مهاري باشد. کيندلينگ تسهيل زوج پالس(100-70 ميلي ثانيه) را نيز در اين ناحيه کاهش مي دهد(گيلبرت،1998).
2-4-نقش نوروترانسميترها در صرع
2-4-1- استيل کولين
استيل کولين اولين ترکيبي بود که از طريق فارماکولوژي به عنوان واسطه عصبي مراکز اعصاب شناخته شد و يک واسطه عصبي قوي تحريکي در مغز پستانداران مي باشد. تعدادي از مسيرهاي عصبي را حاوي استيل کولين دانسته اند که عبارتند از: نورون هاي موجود در نئواسترياتوم80، هسته سپتال مياني81 و تشکيلات شبکه اي82. به نظر مي رسد که اکثر ورودي هاي کولينرژيک به هيپوکمپ، آميگدال و قشر مغز از نورون هايي سرچشمه مي گيرد که اجسام سلولي آن در magnocellular nuclei و Ventral forebrain قرار دارند(طاهير و همکاران83،1990).
شواهد فارماکولوژيک نشان مي دهد که افزايش ميزان استيل کولين در مجاورت گيرنده هاي موسکاريني مغز مي تواند موجب ايجاد تشنج شود. افزايش محتواي استيل کوليني در طول تشنج در مايع مغزي- نخاعي بيماران مبتلا به صرع گزارش شده است. تجويز استيل کولين به طور مستقيم بر روي قشر مغز پستانداران مي تواند منجر به تخليه هاي صرع گونه84 گردد. اين اثر با آنتاگونيست هاي موسکاريني از قبيل آتروپين ممانعت مي شود(طاهير و همکاران،1990؛ نامارا و همکاران،1980؛ مرکيير85،1973،ص427-468).
آگونيست هاي مستقيم کولينرژيک همانند پيلوکارپين و مهارکنندگان کولين استراز از جمله ارگانوفسفات ها نظير سومان و مالوکسان تشنج زاهاي قوي مي باشند(نامارا و همکاران،1980؛ مرکيير،1973،ص427-468). دوزهاي سمي مهارکنندگان کولين استراز از قبيل ادروفونيوم و نئوستيگمين منجر به تجمع استيل کولين و ايجاد تخليه هاي صرع گونه در انسان مي شود. آنتاگونيست هاي موسکاريني همانند آتروپين حتي قادرند در حضور ميزان افزايش يافته استيل کولين در مغز، از تشنجات ناشي از مهارکنندگان استراز جلوگيري کنند و اين اثر احتمالا از طريق اشغال گيرنده هاي موسکاريني اعمال مي شود(طاهير و همکاران،1990؛ نامارا و همکاران،1980).
آگونيست هاي مستقيم و غير مستقيم کولينرژيک از طريق تحريک گيرنده هاي موسکاريني مغز که توسط پروتئين هاي G به سيگنال اينوزيتول فسفات جفت شده اند، باعث افزايش تحريکات نوروني مي گردند. در موش هاي صحرايي قبل و در حين تشنجات ناشي از مواد کولينرژيک، اينوزيتول مغز کاهش يافته و اينوزيتول مونوفسفات هاي مغز (متابوليت هاي حاصل از turn over فسفو اينوزيتايد که به صورت غير مستقيم فعاليت اين سيستم را منعکس مي کنند) افزايش مي يابند. تشنجات مداوم ايجاد شده باعث جراحت نوروني به خصوص در هيپوکمپ و قشر مغز و همچنين موجب افزايش در غلظت سديم مغز مي شود. بنابراين افزايش در فعاليت فسفو اينوزيتايد و غلظت کلسيم آزاد داخل سلولي ممکن است نقش مهمي در اين پديده ها ايفا نمايد. افزايش سن و جنس ماده نيز اثرات تحريکي کولينرژيک مغزي و تشنجات را وسعت مي بخشد (مرکيير،1973،ص427-468).
2-4-2-نوراپي نفرين
نوراپي نفرين يک واسطه عصبي شناخته شده با اثرات عمدتا مهاري در مغز پستانداران است. مصرف نوراپي نفرين درin vitro بر نورون ها باعث وقفه ملايم فعاليت خود بخود نورون و هيپرپولاريزاسيون آن ها مي شود. شواهد مختلف نشان مي دهند نوراپي نفرين در موش هاي صحرايي بالغ اثرات مهاري قوي بر عليه گسترش حملات تشنجي اعمال مي کند به طوري که تخليه نوراپي نفرين در مغز قدامي باعث تسهيل گسترش حملات مي گردد(ساولينن و هيرونن86،1992).
در مدل هاي حيواني با استفاده از ماده 6-هيدروکسي دوپامين يا ساير تخليه کننده هاي نوراپي نفرين در لوکوس سرولئوس حيوان، مي توان ايجاد حملات تشنجي کرد. از طرفي کاربامازپين شليک عصبي نورون هاي نورآدرنژيک را در لوکوس سرولئوس موش صحرايي را افزايش داده و داراي اثرات ضد صرعي مي باشد. داروهاي تخليه کننده نوراپي نفرين در مغز و نيز کلونيدين (آگونيست گيرنده a2-آدرنژيک) اثرات ضد تشنجي آن را از بين مي برند. آنتاگونيست هاي a-آدرنژيک از قبيل فنتولامين نيز باعث کاهش آستانه تشنج ناشي از الکتروشوک مي شوند(موشه87،1990،ص17-30).
2-4-3-گابا(GABA)
گابا يکي از اسيدهاي آمينه خنثي با اثرات مهاري در مغز پستانداران مي باشد. اختلال در مکانيسم هاي مهاري، مدت طولاني است که به عنوان توجيهي براي آغاز حملات صرعي شناخته شده است. نورون هاي گابائرژيک بخش زيادي از ارتباط بين نوروني را در هيپوکمپ و قشر مغز تشکيل مي دهد(کيليان و فرگ88،1973،ص681-692).
مطالعات متعدد نشان داده اند داروهايي که غلظت گابا را کاهش داده و يا گيرنده هاي گابا را مسدود مي نمايند، باعث ايجاد تشنج در گونه هاي مختلف آزمايشگاهي مي شوند، در حالي که داروهايي که ميزان گابا را افزايش داده و يا انتقال گابا را بهبود مي بخشند داراي اثرات ضد تشنجي مي باشند(ملدروم89،1989،ص1-11).
2-4-4- اسيدهاي آمينه تحريکي
اسيدهاي آمينه L-گلوتاميک اسيد و L-آسپارتيک اسيد به عنوان واسطه هاي عصبي قوي تحريکي در CNS مطرح هستند. اين اسيدهاي آمينه قدرت دپلاريزاسيون سريع و تحريک نورون هاي مرکزي را دارا مي باشند(نامارا و همکاران،1980؛ مرکيير1973،ص427-468).
در اوايل سال 1950 براي اولين بار مشاهده شد که اعمال گلوتامات به کورتکس حرکتي منجر به بروز تشنج تونيک مي شود. وجود چنين مشاهداتي منجر به اين عقيده شد که آمينواسيدها نيز مي توانند به عنوان واسطه هاي شيميايي عصبي عمل کنند. گلوتامات با دپلاريزه شدن غشاي پس سيناپسي طي يک فرآيند وابسته به کلسيم آزاد مي شود و با فعال کردن گيرنده هاي خود روي سلول هاي عصبي و گليالي نقش خود را ايفا مي کند.
مشاهدات بيوشيميايي مبني بر اختلال متابوليسم گلوتامات و آسپارتات در کانون هاي صرع زا در قشر مغز ديده شده است. افزايش حساسيت ارثي يا اکتسابي سيستم اسيدهاي آمينه تحريکي مي تواند پايه اي براي صرع کانوني مي باشد(کيليان و فرگ،1973،ص681-692).
2-4-5- آدنوزين
آدنوزين يکي از نوکلئوتيدهاي پوريني است که در تمامي سلول هاي زنده وجود دارد و يک تنظيم کننده عصبي با اثرات مهاري قوي مي باشد(بارن و همکاران90،1991،ص157-162).
اولين مطالعات در ارتباط با اثرات ضد تشنجي آدنوزين در سال 1974 انجام شد و طي آن مشخص شد که تزريق سيستميک اين ماده موجب محافظت موش ها در مقابل تشنج هاي ايجاد شده به روش اوديوژنيک مي شود.
غلظت هاي افزايش يافته آدنوزين پس از فعاليت تشنجي ديده شده است و ممکن است آدنوزين آزاد شده در طول تشنج به عنوان يک ضد تشنج دروني عمل کند، به طوريکه آدنوزين و آنالوگ هاي آن روي تعدادي از مدل هاي صرعي اثر محافظتي نشان داده اند.
متيل گزانتيل ها (آنتاگونيست گيرنده هاي آدنوزيني) در دوزهاي بالاتر قادر به ايجاد حملات کانوني و عموميت يابنده مي باشند. کاربامازپين احتمالا قسمتي از اثرات ضد تشنجي خود را از طريق تأثير بر سيستم آدنوزيني و افزايش اثر مهاري آن اعمال مي کند(جانوس و کلينورک91،1989،ص144-153).
2-4-6- دوپامين
دوپامين يک واسطه عصبي با نقش عمدتا مهاري در مغز پستانداران مي باشد. دوپامين ظاهرا يک اثر وقفه اي کند روي نورون هاي مراکز اعصاب اعمال مي کند که با فعال کردن گيرنده هاي D2 موجب باز شدن کانال هاي پتاسيم مي شود. تحقيقات متعدد نشان داده اند که مقدار زياد دوپامين در مغز مي تواند گونه هاي مختلف حيوانات را در برابر انواع حملات تشنجي محافظت کند. از طرفي کاهش غلظت دوپامين در مجاورت کانون صرع زا و نيز مايع مغزي- نخاعي افراد مبتلا به صرع گزارش شده است. بنابراين در کل به نظر مي رسد که مقاومت حيوان در مقابل تحريکات مولد تشنج به توازن فعاليت سيستم دوپامينرژيک در

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید