جهت مطالعات اثرات ضد تشنجي اين دارو کمک گرفت.
د) مدل آزمايشگاهي بايد طوري انتخاب شود، که حالت تشنجي براي مدتي باقي بماند تا بتوان اثر داروهاي ضد تشنجي را در زمان هاي مختلف پس از به کار بردن دارو بررسي کرد (لوسچر49،1997).
تا کنون از مدل هاي شيميايي و ژنتيکي گوناگوني براي ايجاد تشنج و صرع استفاده شده است. الکتروشوک، مدل هاي شيميايي و ژنتيکي ايجاد تشنج و کيندلينگ از مدل هاي رايج فعلي مي باشند. در اين ميان مدل کيندلينگ بيشترين تشابه را با حالت صرع در انسان دارد، و در آزمايشگاه هاي تحقيقاتي مختلف به عنوان مدل ايجاد تشنج مزمن مورد استفاده قرار مي گيرد.
2-2- کيندلينگ
کيندلينگ50 مدلي آزمايشگاهي براي ايجاد صرع لوب گيجگاهي مي باشد. در اين مدل، حيوان آزمايشگاهي با محرک ضعيفي که در ابتدا قادر به ايجاد تشنج نمي باشد، در فواصل زماني مشخصي تحريک مي شود و به تدريج و با گذشت زمان، اين تحريک ضعيف تشنج ايجاد مي کند.
سويلانو و دلگادو51(1961) نشان دادند که تحريک الکتريکي با جريان هاي پايين به هيپوکمپ باعث يک فعاليت تشنجي پيشرونده مي شود(نامارا و همکاران،1980).اولين بار گودارد (1969) به اهميت اين پديده پي برد و اصطلاح کيندلينگ را، که به معني شعله ور شدن مي باشد، براي اين پديده به کار برد. وي کيندلينگ را به عنوان يک مدل براي صرع زايي، يادگيري و حافظه مطرح کرد. در حين فرآيند کيندلينگ تخليه هاي الکتريکي از موضع تحريک به نواحي ديگر در مغز منتشر شده و فعاليت آن نواحي را به گونه اي تغيير مي دهد که علائم حرکتي تشنج بوجود مي آيد. اين پاسخ هاي حرکتي به تدريج عمومي و فراگير مي شوند. اگر تحريکات منحصر به نواحي قشر ليمبيک نظير آميگدال يا هيپوکمپ باشد نمي توانند باعث تشنجات کلونيک اندام هاي جلويي شود و اين نشان مي دهد که فعاليت تشنجي ليمبيک بايستي از طريق ساختارهاي حد واسط به ساختارهايي در مغز دسترسي پيدا کند که به مراکز حرکتي در مغز و نخاع مرتبط است(لوسچر و ابرت52،1996).
کيندلينگ پديده اي است که در بسياري از گونه هاي حيواني از قورباغه تا بابون ديده شده است. نتايج مشابه نشان داد که اين پديده مخصوص به گونه خاصي نيست. تحقيقات بعدي پايداري روند کيندلينگ را نشان دادند. در اين تحقيقات مشاهده شد موش هايي که به مدت 12هفته تحريک شده اند، بعد از هفته دوازدهم با تحريک توسط محرک آستانه اي، تشنج کامل را نشان مي دهند. اين مطالعات گروه زيادي از محققين را تشويق کرد تا به دنبال پايه و اساس بيوشيمي و الکتروفيزيولوژي اين پديده باشند.
مزاياي کيندلينگ نسبت به ساير مدل هاي آزمايشگاهي ايجاد صرع عبارتند از:(1) قابل مشاهده و ارزيابي بودن روند صرع- زايي53 مزمن؛ (2) قابل کنترل بودن الگوي گسترش و عمومي شدن تشنج و (3) قابل دستکاري بودن دوره هاي حمله اي، بين حمله اي و پس از حمله اي(موريموتو و همکاران،2004).
احتمال داده مي شود مکانيسم هاي ايجاد کيندلينگ مشابه مکانيسم هاي ايجاد تشنج در انسان باشد لذا از سال 1969 تاکنون در تحقيقات زيادي از اين مدل استفاده شده است(لوسچر،1997).
2-2-1- انواع کيندلينگ
کيندلينگ را بر اساس نوع محرک و نحوه تحريک مغز به سه نوع تقسيم بندي مي کنند(نامارا و همکاران،1980).
الف) کيندلينگ الکتريکي: مدلي است که با استفاده از محرک الکتريکي زير آستانه اي، به صورت موضعي يکي از جايگاه هاي حساس مغز را به طور مکرر تحريک مي کنند.
ب) کيندلينگ متقارن: در اين مدل با استفاده از محرک الکتريکي، جايگاه حساس را به صورت دو طرفه تحريک مي کنند.
ج) کيندلينگ شيميايي: که در آن مواد شيميايي تشنج زا از قبيل پنتيلن تترازول با دوزهايي که در ابتدا تشنج زا نيستند، به طور مکرر به حيوان تزريق مي شود. براي کيندلينگ شيميايي از داروهايي مثل ليدوکايين، بيکوکولين و همچنين اسيدهاي آمينه تحريکي نيز استفاده مي شود(تراينليس و همکاران54،1989؛ موريست و همکاران55،1989).
2-2-2-کيندلينگ پنتيلن تترازول
کيندلينگ شيميايي القا شده توسط پنتيلن تترازول، يک مدل شناخته شده ازصرع مزمن است. دراين مدل تزريق مکرر دوز زير تشنجي پنتيلن تترازول سبب گسترش تشنجات بادوام وتدريجي مي شود(روکا و همکاران56،1999). پنتيلن تترازول (PTZ)، همچنين به عنوان مترازول57، پنتترازول58، پنتامتيلن تترازول59 و کارديازول60 شناخته شده است. پنتيلن تترازول آنتاگونيست غير رقابتي گابا (گاما آمينو بوتيريک اسيد) است . مکانيسم عمل صرع از پنتيلن تترازول در سطح سلولي نورون ها هنوز نامشخص است. مطالعات الکتروفيزيولوژيک نشان داده اند که با افزايش نفوذپذيري آکسون نسبت به پتاسيم باعث کاهش پتانسيل هاي عمل مي شود و از سويي مطالعات ديگر نشان داده اند که با افزايش جريان سديمي و کلسيمي منجر به افزايش کلي تحريک پذيري نورون ها مي شود.
2-2-3- تقويت سيناپسي
به صورت کلي ارتباط بين نورونها از طريق سيناپس ها برقرار مي شود.اگر وضعيت ارتباطي نورون ها در محل برقراري سيناپس دچار تغيير شود به عبارتي اگر ارتباط سيناپسي بين نورون ها قويتر يا ضعيف تر شود به اصلاح مي گوييم سيناپس ها دچار شکل پذيري شده اند. اين شکل پذيري يک قابليت ذاتي در بيشتر سيناپس هاي مغزي بويژه نواحي قشري و هيپوکمپ است و سبب مي شود تحريکات عصبي خاص بتوانند وضعيت ارتباطي نورون ها و در واقع شکل سيناپس ها را در جهت تقويت و يا تضعيف ارتباط دو نورون تغيير دهند. شکل پذيري سيناپسي انواع مختلفي دارد و به اشکال گوناگون در مغز رخ مي دهد و فرض بر اين است که اين شکل پذيري اساس مکانيسم هاي يادگيري و حافظه و ذخيره اطلاعات و تجربيات درمغز است همچنين علت بسياري از اثراتي مانند صرع است که در مغز ماندگار مي شوند. مکانيسم شکل پذيري عمدتا سلولي و ملکولي است به عبارتي وضعيت ميکروآناتومي سلول در محل سيناپسي تغيير مي کند يا فرآيندهاي ملکولي داخل سيتوپلاسم و هسته دچار تغيير مي شوند در نتيجه عملکرد و شکل سيناپس تغيير مي کند. تقويت طولاني مدت سيناپس ها، تضعيف طولاني مدت سيناپس، عادت کردن و حساس شدن از جمله مدل هاي ارائه شده براي شکل پذيري سيناپسي مي باشند.
LTP نمونه اي از تقويت طولاني مدت سيناپس ها مي باشد. به افزايش کارآرايي سيناپسي در اتصال هاي تک سيناپسيLTP61 گفته مي شود که در اثر تحريک گذراي تارهاي آوران متعاقب يک تحريک کوتاه با فرکانس بالا روي مي دهد(فتح اللهي ،1998،ص125-134). LTP در واقع صورتي از شکل پذيري سيناپسي است که بار اول در هيپوکمپ مشاهده شد و LTP هيپوکمپي در سال هاي اخير به عنوان مدل غالب شکل پذيري سيناپسي وابسته به فعاليت در مغز پستانداران مطرح شده است. تمايل هيپوكمپ به شروع تشنج به دليل توانايي آن در ايجاد تقويت سيناپسي طولاني مدت (LTP) مي باشد.
از طرفي به دنبال معرفي تقويت بلند مدت و دستيابي به سرنخي در مورد مکانيسم هاي مولکولي آن، تحقيقات نشان داد که مکانيسم هايي که طي LTP تجربي به کار گمارده مي شوند، ضمن آماده سازي حيوانات مستعد به حملات صرع نيز بسيج مي گردند. از اينرو عده اي از دانشمندان LTP را به عنوان پايه و اساس عصبي اين پديده فرض کردند.
2-2-4- تقويت سيناپسي ناشي از PTZ
پنتيلن تترازول به عنوان آنتاگونيست گيرنده GABA، يک ماده شيميايي تشنج زاست. تزريق متناوب غلظتي از اين دارو که در ابتدا به تشنج منجر نمي شود، به عنوان روشي است که براي تهيه حيوانات مستعد به حملات صرعي به کار برده مي شود. اين ماده شيميايي تشنج زا، تغييرات بيوشيميايي ويژه اي در هيپوکمپ به بار مي آورد که ماندگار به نظر مي رسند(فتح الهي و همکاران،1996) . اين ماده در مطالعه پديده تشنج و شناسايي مواد دارويي موثر در تشنج، مورد استفاده قرار مي گيرد. پنتيلن تترازول تقويت سيناپسي ايجاد مي کند. در اين راستا نشان داده شده است که در حيوانات کيندل شده توسط PTZ تراکم گيرنده هاي گلوتامات افزايش مي يابد(اسکرودر و همکاران62،1993). همچنين مشاهده شده است که پس از گذشت چندين هفته از گذشت کيندلينگ PTZ رهايش گلوتامات افزايش مي يابد(اسکرودر و همکاران،1994). در گزارش ديگري نشان داده شده است که تراکم گيرنده هاي گابا (GABA) در مغز موش هاي کيندل شده افزايش مي يابد(گتوا و همکاران63 ،1998). تراکم گيرنده هاي آدنوزيني A1 در آميگدال و CA1 هيپوکمپ به دنبال کيندلينگ PTZ کاهش مي يابد(کريمر و همکاران64،2009). در رابطه با تغيير فعاليت و تراکم گيرنده هاي سرتونيني در حيوانات کيندل شده گزارشات متفاوت و بعضاً متناقضي وجود دارد. به عنوان مثال سيندر و همکاران65(2002) نشان دادند که در موشهاي کيندل شده تراکم گيرنده هاي سرتونيني (5-HT1A) افزايش مي يابد. همچنين مشاهده شده است در شکنج دندانه دار به دنبال کيندلينگ PTZ، تراکم گيرنده هاي سروتونيني افزايش مي يابد.
2-2-5- مراحل مختلف تشنج هاي ناشي از کيندلينگ
به دنبال کيندلينگ شيميايي و تزريق PTZ مراحل تشنجي در حيوان ظاهر مي شود. اين مراحل به صورت پيشرونده با تکرار تزريقات تا مرحله 5 (آخرين مرحله از درجه بندي راسين) مي رسد(راسين،1972). به بيان ديگر در تزريق هاي اوليه مراحل 1 تا 2 و در تزريق هاي بعدي مراحل بالاتر تشنجي بروز مي کند. اين مراحل عبارتند از:
1- مرحله صفر، بدون هيچ پاسخ
2- مرحله يک، انقباضات عضلاني صورت، گوشها و ويسکرها
3- مرحله دوم، گسترش موج تشنج در سرتاسر بدن، بدون سرپا ايستادن
4- مرحله سوم، ايستادن روي هر دو پا66 توأم با كلونوس اندام جلويي
5- مرحله چهارم، تشنجات تونيک و کلونيک و از دست رفتن تعادل
6- مرحله پنجم، تشنجات تونيک و کلونيک سرتا سر بدن و از دست رفتن تعادل و زمين افتادن [همان رفرنس بالا].
همه اين مراحل با کاهش پاسخدهي به تحريکات حسي در مقايسه با حالت بيداري طبيعي است. زمانيکه حيوان مرحله 5 تشنج را نشان مي دهد حيوان کاملأ کيندل شده ناميده مي شود و پس از رسيدن به اين مرحله اين اثر براي مدت طولاني شايد براي تمام طول زندگي حيوان ثابت مي ماند که نشان دهنده تغييرات پايدار در عمل مغز است (ماسوکاوا و همکاران67،1989 ؛مارتين و همکاران68،1992).
يکي از نواحي مغزي که نقش مهمي در ايجاد صرع در انسان دارد و در نتيجه در مدل کيندلينگ هم بسيار مورد مطالعه قرار مي گيرد، ناحيه هيپوکمپ است.در بيشتر بيماران مبتلا به صرع لوب گيجگاهي، ساختارهاي لوب گيجگاهي مياني از جمله تشکيلات هيپوکمپ ناحيه توليد کننده تشنجات مي باشد )نامارا و همکاران،1980).
2-3- تشکيلات هيپوکمپ
هيپوکمپ داخلي ترين بخش کورتکس لوب گيجگاهي است که به سمت پايين مغز و سپس به سمت سطح زيرين بطن هاي طرفي امتداد مي يابد(شکل2-1). تشكيلات هيپوكمپ شامل سه بخش است: ژيروس پاراهيپوكمپ69، ژيروس دندانه دار70 و هيپوكمپ71. بخش قشري ژيروس پاراهيپوكمپ به دليل قرار گرفتن در شيار ناحيه بويايي72، قشر انتورينال73 ناميده مي شود. قشر انتورينال مانند ساير نواحي قشرِ نو مغز ساختماني 6 لايه اي دارد که در لايه 2 آن تراكم زيادي از سلول هاي هرمي74 وجود دارد. هيپوكمپ در برش كرونال به 3 ناحيه تقسيم مي شود: CA1، CA2 و .CA3لايه باريك ماده سفيد در سطح بطني هيپوكمپ را آلونوس75 مي نامند كه محل عبور فيبرهاي خروجي از هيپوكمپ است. هيپوكمپ در ادامه انحناي خود ژيروس دندانه دار را مي سازد. علت اين نامگذاري به دليل سطح دندانه دار آن مي باشد. ژيروس دندانه دار هم سه لايه اي است، ولي به جاي سلول هاي هرمي، سلول هاي كوچك دانه دار76 جايگزين شده است(مودي77،1993).
هيپوکمپ يکي از نواحي مهم در

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید