و همکاران19،1994). در مطالعاتي که در مورد اثر آنتاگونيست گيرنده هاي سروتونيني صورت گرفت نشان داده شد که آنتاگونيست گيرنده هاي 5HT2A, 5HT3, 5HT2B,C آستانه تشنجات ناشي از کيندلينگ شکنج دندانه دار را تغيير نمي دهند؛ اما آنتاگونيست گيرنده 5-HT1A شدت تشنجات را افزايش مي دهد(واتاناب و همکاران20،2000).
پنتيلن تترازول به عنوان آنتاگونيست گيرنده GABAA، يک ماده شيميايي تشنج زاست. تزريق متناوب غلظتي از اين دارو که در ابتدا به تشنج منجر نمي شود، به عنوان روشي براي تهيه مدل هاي حيواني مطالعات مربوط به صرع به کار برده مي شود. اين ماده شيميايي تشنج زا، تغييرات بيوشيميايي ويژه اي در هيپوکمپ به بار مي آورد که ماندگار به نظر مي رسند(پريسيک و همکاران21،2005).
تحقيقات نشان داده است که مکانيسم هايي که طي ايجاد LTP در سيستم عصبي رخ مي دهد، مشابه مکانيسمهايي است که در طي روند ايجاد مدلهاي تشنجي صرع (مانند کيندلينگ) بوجود مي آيد. از اينرو عده اي از دانشمندان LTP را به عنوان پايه و اساس عصبي پديده ي کيندلينگ فرض کرده اند. LTP در واقع صورتي از شکل پذيري سيناپسي است که بار اول در هيپوکمپ مشاهده شد و LTP هيپوکمپي در سال هاي اخير به عنوان مدل غالب شکل پذيري سيناپسي وابسته به فعاليت در مغز پستانداران مطرح شده است.
با توجه به نقش گيرنده سروتونيني 5-HT1A در فعاليت سيناپسي و در نتيجه اهميتي که در مدل هاي تشنجي دارد، از طرفي با توجه به تشابه مکانيسم هاي در گير در ايجاد حملات تشنجي و تقويت طولاني مدت 22 LTP)) هدف از مطالعه حاضر بررسي نقش اين گيرنده در تقويت سيناپسي ناشي از پنتيلن تترازول23 (PTZ) است.
هدف از طراحي اين پژوهش بررسي نقش گيرنده 5-HT1A بر فعاليت سيناپس هاي ناحيه شکنج دار موش هاي تشنجي مي باشد.
يکي ديگر از اهداف فرعي اين تحقيق بررسي نقش اين گيرنده ها بر تشنج است؟
آيا مدت زمان تشنج را کاهش مي دهد؟
آيا اثر اين گيرنده ها در سيناپس هاي تشنجي و معمولي متفاوت است؟
فصل دوم:
مروري بر مطالعات انجام شده
2-1- صرع
بقراط اولين بار صرع را يک اختلال مغزي معرفي کرد. صرع يکي از رايج ترين اختلالات عصبي در انسان مي باشد، و هنوز روش قطعي درمان آن شناخته نشده است. داروهاي ضد صرع موجود فقط در 40 درصد موارد، تشنج را از بين مي برند؛ و در بقيه موارد فقط فراواني وقوع تشنج ها را کم مي کنند(جاسپر24،1969). درمان جراحي نيز تنها در صورت تک کانوني بودن صرع قابل استفاده است و عوارض غير قابل برگشتي را به دنبال دارد. مطابق با آمارهاي انجام شده، شيوع صرع در جمعيت انساني حدود 3% است(بات و گاردينر25،1999).
به طور کلي، به فعاليت الکتريکي غير طبيعي، همزمان و آشفته دسته اي از نورون ها در مغز تشنج26 گفته مي شود. اگر اين اختلال باعث تغييري ناگهاني و گذرا در رفتار شخص شود، به آن تشنج مي گويند؛ و اگر اين حملات تشنجي بدون علل زمينه اي و به طور تکراري رخ دهد، به آن صرع گفته مي شود. صرع به اشکال مختلف شامل: آشفتگي در رفتار، حس، حرکت و ادراک ديده مي شود. اين آشفتگي ها ممکن است با تغيير در سطح هوشياري همراه باشد(ديروک27،2007).
شايع ترين عواملي که ممکن است در ايجاد صرع دخيل باشند عبارت اند از: کمبود اکسيژن، مننژيت باکتريايي28 ، ضربه هاي مغزي، تومورهاي مغزي29، سوء استعمال داروها يا الکل، عفونت هاي مغزي و نقايص ژنتيکي مي باشد (فيشر،1989؛ نامارا و همکاران30،1980).
شناخت مکانيسم هاي ايجاد صرع از قديم يکي از موضوعات مورد تحقيق بشر بوده است. در قدم هاي اوليه، تغيير در آستانه تحريک پذيري مغز را علت صرع بيان مي کردند، اما با پيش رفت تکنيک هاي دقيق الکتروفيزيولوژي مشخص گرديد هنگام بروز صرع، در فعاليت نورون ها يا گيرنده ها و کانال هاي يوني نواحي خاصي از مغز، اختلال ايجاد مي شود. هم اکنون بررسي علل اين اختلافات و چگونگي مقابله با آن ها در دست تحقيق مي باشد.
2-1-1- تقسيم بندي انواع صرع
به منظور شناخت دقيق تر و درمان بهتر افراد صرعي، بر اساس نوع رفتار تشنجي، صرع را تقسيم بندي مي کنند. “مجمع بين المللي مبارزه با صرع31” در سال 1981، بر اساس نشانه هاي باليني و الگوهاي الکتروانسفالوگرام، صرع را به سه نوع: موضعي32، عمومي33، و طبقه بندي نشده34 تقسيم بندي نمود(ديروک،2007). نزديک به 60درصد افراد مصروع، صرع موضعي دارند.
در تشنج هاي موضعي، فعاليت تشنجي از يک ناحيه از مغز يا نيمکره مغزي شروع مي شود، که مي تواند به صورت عمومي درآيد. هنگام بروز اين نوع تشنج ها علايم حسي، حرکتي، اتونوميک و يا رواني ممکن است بروز کند. بسته به ناحيه درگير و شروع کننده يکي از اين نوع علايم ظاهر مي شوند (گودارد،1967). اولين علامت تشنج هاي موضعي اورا35 است که يک علامت هشدار دهنده از قبيل احساس ترس يا يک بوي خاص مي باشد(نامارا و همکاران،1994).
تشنج هاي موضعي به دو نوع ساده و پيچيده تقسيم مي شوند؛ در صرع موضعي ساده، فرد مصروع هوشيار باقي مي ماند و احساس هايي غيرعادي تجربه مي کند. برخلاف صرع موضعي ساده، در صرع موضعي پيچيده هوشياري از دست مي رود که بين چند ثانيه تا چند دقيقه طول مي کشد، ولي به ندرت احساس هايي غيرعادي تجربه مي کند.
در صرع لوب گيجگاهي، که از نوع تشنج هاي موضعي پيچيده بوده و شايع ترين نوع صرع در بالغين است(رال و اسچليفر36؛1981)، تشنج به طور ثانويه عمومي مي گردد و چون کانون هاي تشنج در اين نوع صرع از ساختمان هاي لوب گيجگاهي منشا مي گيرند، به اين نام خوانده مي شوند. در بيشتر بيماران مبتلا به صرع لوب گيجگاهي، ساختارهاي لوب گيجگاهي مياني از جمله تشکيلات هيپوکمپ، ناحيه توليد کننده تشنجات مي باشد(گودارد،1967). اين تشنجات درصد زيادي از حملات صرعي را شامل مي شوند و غالبا به دارو درماني مقاوم هستند(نامارا،1994).
تشنج هاي موضعي در صورتي که به خوبي درمان نشوند به تشنج هاي عمومي تبديل مي گردند. تشنجات عمومي کانون مشخصي ندارند و نواحي وسيعي از هر دو نيمکره مغزي را شامل مي شوند. براساس الگوي رفتاري اين نوع حملات به گروه هاي مختلفي از جمله: صرع کوچک37، تونيک، کلونيک، و تونيک-کلونيک (يا صرع بزرگ) تقسيم مي شوند.
جدول2-1: تقسيم بندي انواع صرع بر اساس نامگذاري مجمع بين المللي مبارزه با صرع
Partial
Simple partial
Motor
Sensory
Sensory-motor
Autonomic
Cognitive
Complex partial
Secondary generalized
Generalized
Tonic-clonic (grand mal)
Absence (petit mal)
Myoclonic
Tonic
Clonic
Atonic
Unclassified
تشنجات طبقه بندي نشده آن دسته از تشنجاتي هستند که در هيچکدام از گروه بندي هاي فوق جاي نمي گيرند(رال و اسچليفر،1981؛ شربورن و کورتيس38،1990) جدول(2-1).
2-1-2- مکانيسم هاي ايجاد صرع
عوامل متعددي در ايجاد صرع دخيل هستند، که شامل مکانيسم هاي درون سلولي (مربوط به غشاي نورون ها) و مکانيسم هاي خارج سلولي (مربوط به الکتروليت ها و عوامل خارجي) مي باشد. اين دو مکانيسم مي توانند منجر به تحريک پذيري زياد نورون هاي مغزي شده و فعاليتي همزمان و کليشه اي در اين نورون ها ايجاد کنند که به آن ها 39PDS گفته مي شود. PDS يک موج دپلاريزه کننده نسبتا بزرگ (20-40mv) و طولاني مدت (100ms) مي باشد، که متعاقب آن يک مرحله هيپرپلاريزاسيون ديده مي شود.
مرحله دپلاريزاسيون به واسطه فعال شدن کانال هاي non-NMDA، NMDA و کانال هاي کلسيمي وابسته به ولتاژ به وجود مي آيد و مرحله هيپرپلاريزاسيون به واسطه فعال شدن کانال هاي پتاسيمي حساس به ولتاژ و حساس به کلسيم و نيز کانال هاي کلري GABA رخ مي دهد. کاهش کلسيم مايع بين سلولي مغز و يا افزايش غلظت پتاسيم در آن که ناشي از عملکرد نامطلوب سلول هاي گلياست، مي تواند منجر به بروز PDS شود (دلگادواسکواتا و همکاران40،1999).
اگر نورون هاي موجود در کانون تشنج که فعاليت غير طبيعي دارند، تعدادشان کمتر از هزار عدد باشد، هيچگونه تظاهرات باليني ديده نمي شود. اين فعاليت الکتريکي غير طبيعي فقط به شکل اختلالاتي در الکترو انسفالوگرامEEG 41 قابل ثبت مي باشد.
مهم ترين نشانه الکتروفيزيولوژي صرع، ثبت اسپايک هاي غير طبيعي در EEG است.اگر اين اسپايک ها در زمان وقوع حملات صرع ثبت شوند به آن ها اسپايک هاي حمله اي42 و اگر در مراحل بين حملات صرعي ثبت شوند به آن ها اسپايک هاي بين حمله اي43 گفته مي شود. اسپايک هاي حمله اي هميشه با بروز رفتار تشنجي همراه هستند، ولي اسپايک هاي بين حمله اي رفتار تشنجي ايجاد نمي کنند.
فرآيند PDS زمينه ساز اسپايک هاي حمله اي مي باشد. منشا PDS و اسپايک هاي حمله اي ممکن است؛ حذف مهار پيراموني، افزايش فرکانس پتانسيل هاي پس سيناپسي تحريکي(EPSP)، افزايش ثابت زماني در دندريت هاي نورون هاي پس سيناپسي، القاي ميدان الکتريکي، فعاليت گيرنده هاي (NMDA) و کاهش فعاليت سيستم (GABA) باشد (دلگادواسکواتاو همکاران،1999).
2-1-3- آناتومي عملکردي صرع ليمبيک
منظور از آناتومي عملکردي صرع ليمبيک، تمام مدار هاي موضعي است که به هنگام ايجاد اين نوع صرع باعث شروع، تعديل، همزمان سازي و انتشار آن به ساير نواحي مغزي مي شوند. در انسان صرع لوب گيجگاهي شايع ترين نوع صرع است و منشا آن تمام بافت هايي هستند که در زير شيار سيلوين44 و در زير لوب گيجگاهي و آهيانه قرار دارند. اين ساختارها شامل هيپوکمپ ، آميگدال، قشر پاراهيپوکمپ، قشر پيريفورم و ديگر ساختارهاي قشر ليمبيک است که منشا صرع لوب گيجگاهي در انسان مي باشند(اجمان45،2001؛ اوموري و همکاران46،1999).
حساسيت بخش هاي مختلف لوب تمپورال به صرع متفاوت است. وايزر47(1987) نشان داد که در لوب تمپورال دو ساختار، کانون اصلي صرع مي باشند: يکي آميگدال و ديگري هيپوکمپ. وي نتيجه گرفت که در 25درصد افراد مصروع کانون صرع در هيپوکمپ، 10% در آميگدال و 65% در هر دو هسته است(اينتاير و همکاران48،2005).
2-1-4- مدل هاي آزمايشگاهي ايجاد صرع
مدل هاي آزمايشگاهي ايجاد صرع بايد داراي ويژگي هاي خاص باشد. چند مورد از اين ويژگي ها عبارتند از:
الف) نوع حملات از لحاظ باليني بايد مشابه حملاتي باشد که در صرع انساني اتفاق مي افتد. در انسان حملات موضعي پيچيده از نوع حملات مقاوم به دارو هستند. بنابراين اين نوع حملات بايد بيشتر مورد مطالعه قرار گيرد.
ب) حملات ايجاد شده بايد همراه با تغييراتي در الکتروانسفالوگرام باشد، به طوري که تغيير در الکتروانسفالوگرام را مؤيد تظاهرات رفتاري در نتيجه اثر دارو دانست.
ج) داروهاي ضد صرعي استاندارد مورد استفاده بايد داراي اثرات ضعيف بر حملات باشند. بدين ترتيب مي توان اثرات داروهاي مختلف را مقايسه کرد. چرا که بعضي از داروها اثر بيشتري از داروهاي استاندارد بر روي حملات دارند، و از طرفي مي توان از مدل هاي ديگر

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید